741.三年后的问候 (3-2)

无论采用哪种耗竭方法，携带1的肺对4y的免疫反应均明显减弱，表现为细胞向肿瘤胰岛的浸润显著减弱，效应细胞因子的产生减少。值得注意的是，在1荷瘤小鼠中，棒状细胞缺陷取消了联合治疗的疗效。

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电子显微镜对棒状细胞的进一步表征显示，与对照组相比，从4y治疗的肺中分离出的棒状细胞中分泌囊泡的数量增加。我们推测放疗后棒状细胞的分泌可能在提高s疗效中起作用。为了解决这个问题，我们使用gb11renp23lxlx转基因小鼠阻止棒状细胞分泌蛋白进入肺。突触体相关蛋白23是复合体的关键成分，它介导细胞内囊泡融合到膜上，调节胞吐。他莫昔芬治疗gb11renp23flfl小鼠允许有条件的棒状细胞特异性缺失np23基因，而不改变细支气管的完整性。对支气管肺泡灌洗液的分析证实，与野生型对照相比，4y治疗的gb11renp23flfl小鼠的棒状细胞分泌组成分10显著减少。与棒状细胞消融一致，23缺乏抑制了1肺对4y反应中细胞的浸润和激活。

棒状细胞减少促肿瘤炎症

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球状细胞缺陷小鼠的肺显示髓系淋巴细胞比率增加。此外，杆状细胞缺陷肺中的髓样细胞表现出炎症介质的表达增加，如1b、2和，据报道它们可以抑制适应性抗肿瘤免疫。我们推测这些棒状细胞介导的改变可能影响了细胞效应器的表型。使用基于图形的分类，细胞被分成9个簇，每个簇的功能状态根据它们的特征基因来确定。我们观察到效应细胞簇显示细胞因子、效应分子和细胞活化标志物表达增加，增殖细胞簇显示颗粒酶和i67表达，调节性细胞簇显示xp3和2r表达。值得注意的是，与对照组相比，去杆状细胞降低了效应器、增殖细胞和reg细胞的比率。总之，这些sseq结果表明，激活的棒状细胞的存在有助于适应性抗肿瘤免疫，可能是通过限制1肿瘤中髓系细胞介导的炎症。样本的检测显示，与0y对照组相比，4y显著降低了1中1、2和的水平，但在没有棒状细胞或其分泌体的情况下，4y未能减少这些炎症因子。为了证明诱导的棒状细胞分泌体的临床相关性，我们在期新辅助临床试验54中评估了接受联合s治疗的患者的血浆水平。分别于首次立体定向全身放射治疗前1d和末次后1d采集血浆。匹配患者的10血浆浓度比较显示，大多数获得病理改善的患者在放疗后血浆10水平升高，而无反应的患者，表明棒状细胞激活与联合治疗的病理反应有关。综上所述，这些发现表明，激活的棒状细胞通过其分泌体抑制了1肺中的肿瘤前炎症，从而增强了适应性抗肿瘤免疫。

棒状细胞因子改善1受体阻滞剂的疗效

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这些体外研究结果促使我们研究棒状鸡尾酒是否能反映4y在改善体内1阻断方面的效果。我们每天给1小鼠鼻内注射棒状鸡尾酒，连续3d，并联合1抗体。值得注意的是，与模拟对照相比，联合1抗体的棒状鸡尾酒治疗可显著控制肿瘤并提高1小鼠的存活率。与4y相似，支气管肺泡灌洗液分析显示，与对照组相比，棒状鸡尾酒治疗组小鼠的肿瘤坏死因子、前列腺素2和1水平较低。最后，为了确定棒状鸡尾酒和1抗体联合治疗是否能产生持久的抗肿瘤免疫，我们进行了肿瘤再攻击实验。事实上，与对照组相比，存活的小鼠在35天内清除了肺部的肿瘤细胞。总之，这些发现表明，棒状细胞分泌蛋白通过抑制免疫抑制的s和增强细胞功能来提高1阻断的疗效。

研究小结

在模型中，确定了一种特定剂量的，当与s联合使用时，该剂量可使肿瘤消退并提高存活率。

的免疫调节作用归因于激活的肺居留gb11棒状细胞。值得注意的是，具有棒状细胞特异性突触体相关蛋白23基因敲除的小鼠未能从联合治疗中受益，这表明棒状细胞分泌体起着关键作用。

我们鉴定了八种棒状细胞分泌蛋白，它们可以抑制免疫抑制的髓样细胞，减少肿瘤前炎症，增强抗肿瘤免疫。值得注意的是，联合治疗后患者血浆中棒状细胞分泌组成员10水平升高。

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