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进一步研究发现，在患者中，下调与较短的局部无复发生存期和远处无转移生存期呈正相关补充图3。同样，低表达的患者以及患者补充图3的局部无复发生存期和远处无转移生存期较差补充图3。以上结果说明，低表达促进早期局部复发和多器官远处转移。

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为了进一步确定在细胞局部肺定植和远处转移中的作用，首先在多个不同亚型的细胞株中检测了的表达。

如补充图4和所示，与非癌永生化肺支气管上皮细胞2和正常肺成纤维细胞38相比，细胞中的和蛋白质水平差异下调。我们进一步构建了过表达的19751975和520520肺癌细胞，这些细胞表达所有细胞系中水平最低，并内源性下调460460和12991299细胞的表达，这两种细胞均表达最高的内源性水平补充图4和。

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采用小鼠尾静脉模型研究细胞的肺定植和生长能力。如图3和补充图4，上调显著抑制1975细胞在肺中的肿瘤发生，表现为肺结节的形成减少，每的癌细胞数量减少，累积生存率延长。相反，沉默对460细胞有相反的效果图3、和补充图4。

值得注意的是，表达的改变不仅影响大肺结节的形成在分析的肿瘤切片中定义为>50肿瘤细胞图3，但也影响小肺结节的形成在分析的肿瘤切片中定义为550个肿瘤细胞补充图4，这支持了在肿瘤细胞的早期定植和随后的肺内生长中都起着重要作用的观点。谷

最后，与实验结束时相比，在注射稳定过表达的1975细胞和下调460细胞的小鼠肿瘤组织中，进一步证实了相应的高和低表达水平补充图4。

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然后，采用体内左心室接种小鼠模型检测对远处转移能力的影响，将载体1975、过表达1975、载体460和s1460细胞接种到小鼠左心室。

接种细胞6周后，收集小鼠的胫骨、脑、肝组织，并进行&染色处理。如图所示。图3和补充图4，我们在与载体组相比，过表达小鼠组中，包括骨、大脑和肝脏等远处器官检测到较少的转移性肿瘤，以及较长的累积存活期延长。

相比之下，沉默可显著增强骨、脑和肝脏转移瘤的形成，并缩短生存期图3和补充图4。

因此，这些结果表明，低表达的细胞具有更强的局部定植和生长能力，以及更强的远处转移能力。

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我们利用8、集落形成和n连接素凋亡进一步研究了在中的生物学功能，发现在正常培养条件下，对细胞的增殖和凋亡能力没有显著影响补充图5。

我们的结果显示，上调会增加培养液的水平，而沉

默会降低培养基的p水平，但正常情况下并不影响细胞的表型和数量补充图5。

低表达可能通过营养代谢途径促进细胞对低营养状态的适应，因为即使在正常的含氧条件下，癌细胞也更倾向于通过厌氧途径代谢。

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然而，上调抑制的生长，而沉默可促进细胞的锚定和悬浮生长能力图4和，表明沉默增强了细胞在悬浮条件下的生存能力，即ns耐药。这是各种癌症中与远处转移有关的转移性癌细胞的主要特征。

事实上，昼夜节律基因的失调导致了的代谢失调，广泛参与了多种物质代谢过程，包括脂质和氧化代谢。

在低血清1和低葡萄糖1培养液组成的低营养条件下，过表达抑制了

细胞的增殖，但增加了凋亡潜能，反之亦然图4。

参与了癌细胞生长培养基的营养代谢，这是抑制细胞生长的前提条件。

在低营养条件下观察细胞对葡萄糖、脂肪酸和蛋白质的影响。如补充图6，表达的改变并不影响总蛋白含量。然而，的上调降低了葡萄糖、甘油三酯的消耗和乳酸的分泌，但增加了游离脂肪酸的水平图4。

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