741.三年后的问候 (3-1)

研究背景

尽管在手术、放疗和分子靶向治疗方面取得了进展，非小细胞肺癌的死亡率仍然很高。针对程序性细胞死亡蛋白配体1程序性细胞死亡蛋白1轴的s通过激活细胞毒性细胞活性来促进肿瘤细胞的杀伤。虽然这些抑制剂已经被批准用于晚期的治疗，但由于肿瘤微环境中存在多种免疫抑制屏障，大多数患者几乎没有临床获益。因此，迫切需要努力寻找能够克服这些屏障，提高s疗效的免疫调节剂。具有潜在的免疫调节特性，因为它可以触发免疫原性细胞死亡和激活抗原提呈细胞，使肿瘤特异性细胞交叉激活，不仅可以限制原发肿瘤的生长，还可以产生针对远处转移灶的全身性效应。不幸的是，最佳的剂量和潜在的分子机制取决于癌症的类型，对于非小细胞肺癌，包括诱导最佳免疫调节的测序和剂量分割方案，目前还知之甚少。新出现的证据支持s和联合治疗包括在内的各种肿瘤类型的可能性。一项期试验显示，以前接受过放射治疗的患者在接受s治疗的情况下比没有接受过治疗的患者有更长的无进展生存期。然而，由于之前的试验缺乏确定的分子机制，目前的临床试验测试这种组合是由经验选择指导的，而这些选择可能并不是最优的。在这里，我们提供了机械性的见解，可能会加速非小细胞肺癌和s联合治疗的发展。

技术路线

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研究结果

特定剂量的可增强1阻滞剂的疗效

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在正在进行的人类和鼠肿瘤的研究中，已经报道了不同剂量的低分割，并提出了剂量和分割的关键重要性。因此，我们首先优化了微计算机断层扫描引导下的1荷瘤肺方案，该方案可以提高1抑制的治疗效果。我们测试了一种先前报道在乳腺癌模型中具有免疫调节活性的方案：8y连续3天，以及两种较低剂量的方案，4y3和05y3。值得注意的是，4y3联合1抗体可显著控制肿瘤并提高存活率。此外，40的小鼠无瘤存活，而仅接受1抗体治疗的队列小鼠的无瘤存活率为10。与单独抑制1相比，05y3和8y3的其他剂量联合1抑制并不能显著控制肿瘤或提高生存率。

通过联合治疗获得持久的细胞活性

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为了阐明不同放疗剂量的不同影响，我们在最后一次放疗后1d检测了细胞浸润和细胞因子的产生。在所有被检查的队列中，4y显示在肿瘤胰岛浸润的8细胞数量最多，在1肺中干扰素肿瘤坏死因子4细胞和z8细胞数量最多。这些4y诱导的细胞活性与其抑制1的协同作用是一致的。越来越多的细胞被招募到1肺部，逐渐获得功能障碍的表型，表现为4细胞的效应细胞因子表达减少，如干扰素和肿瘤坏死因子。为了确定4y是否增强了原有细胞的功能，我们用1受体抑制剂720治疗1小鼠，720可以阻止活化的细胞从淋巴结流出。正如预期的那样，720治疗通过减少循环细胞，将4y的效果局限于肺部原有的细胞。与对照组相比，720取消了4y增加干扰素肿瘤坏死因子4细胞和z8细胞的能力。因此，在720处理的小鼠中，4y和抗1联合治疗的效果被取消。这些发现表明，4y并不能重新激活中原有的功能紊乱的细胞。

4y治疗可激活中的肺驻留棒状细胞

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为了探索4y诱导抗肿瘤免疫反应的机制，我们检测了诱导的树突状细胞的激活。4y治疗既没有引起肿瘤细胞死亡，也没有增加支气管淋巴结中103交叉呈递的。接下来，我们对接受联合g或1抗体治疗的1肺进行分析。比较4y组、0y组和8y组在抗1治疗前后的差异表达基因。通过将g队列中4y上调的基因与抗1队列重叠，我们识别了144个特定于该有效辐射剂量上调的基因。为了确定这4个y特征基因的细胞来源，我们对接受0y或4y的1荷瘤肺进行了单细胞seq分析。通过将144个签名基因投影到t分布随机邻居嵌入图，我们发现这些基因在4y后在气道上皮棒状细胞簇中显著上调。

棒状细胞分泌体与联合治疗的疗效有关

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