769.祸根 (3-2)

虽然促血管生成因子驱动的肿瘤血管生成旨在促进肿瘤的血液供应，但诱导的血管网络是不正常的。其特点是血管混乱、不成熟、组织紊乱、灌注不良、渗透性差，部分是由肿瘤分泌的异常水平以及b、和血管生成素2等因子介导的。在许多人和小鼠实体肿瘤中，肿瘤血管系统的异常结构和功能对8细胞浸润产生屏障，并有助于维持具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。导致血管异常形态的gs5基因的缺失在荷瘤小鼠中诱导血管正常化和8细胞浸润。几项体外研究表明，细胞黏附减少导致的限制性迁移与内皮细胞的细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1的减少有关。与10、前列腺素2协同作用也可诱导肿瘤内皮细胞s表达。在卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌和肾癌中，s内皮细胞获得了杀死细胞的能力，同时允许x3treg积累和浸润。

在水平升高的肿瘤中，研究表明该因子及其受体在导致免疫缺陷的异常造血过程中发挥重要作用。小鼠暴露于与晚期癌症患者相似浓度的重组小鼠发生胸腺萎缩，48胸腺细胞数量减少。这些结果表明，直接干扰来自s的细胞胸腺发育，并可能导致与肿瘤相关的免疫缺陷。研究表明直接影响效应细胞。事实上，在体外激活的细胞和肿瘤浸润的细胞都表达2。在晚期卵巢癌中，通过2直接抑制细胞增殖和细胞毒活性。增加1和其他免疫检查点4、i3和g3在8细胞上的表达，但它们的共同表达与衰竭有关。最近，一项针对耐抗1治疗的微卫星稳定结直肠癌患者的研究发现，依赖的免疫检查点上调与转录因子有关。综上所述，作为一种免疫抑制因子调节免疫细胞。

在过去的十年中，已经开发并批准了不同的分子来治疗癌症患者。它们可分为三大类：小分子酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼单克隆抗体，例如贝伐单抗和雷莫芦单抗，而单克隆抗体和融合蛋白直接靶向循环促血管生成因子或其存在于细胞膜上的受体。

舒尼替尼是目前用于治疗不同类型癌症的，特别是转移性肾细胞癌。舒尼替尼治疗后，肾癌小鼠模型中脾脏x3regs和患者循环regs的百分比降低。舒尼替尼还降低了与肿瘤微环境中reg减少相关的数量，并有利于肿瘤部位的4和8细胞浸润，同时降低8细胞上的1表达。在小鼠肿瘤模型中，舒尼替尼可以抑制treg中425nve细胞的转化。在人类中，体外研究报告了接受舒尼替尼治疗的患者的h1细胞因子反应显著改善。这种效应似乎与reg的减少有关。此外，在肿瘤细胞和肿瘤相关中，舒尼替尼抑制tt3活性，导致肿瘤细胞凋亡，促进抗肿瘤作用。

索拉非尼与舒尼替尼一样，索拉非尼可以降低小鼠肝癌模型和患者或患者的regs和比例。然而，索拉非尼对细胞功能的调节似乎与舒尼替尼不同，对h1反应没有影响。一项研究索拉非尼对人外周血细胞增殖和激活的影响的体外研究表明，索拉非尼的目标是导致细胞免疫应答丧失的信号中涉及的磷酸化。有争议的是，研究表明这种治疗似乎上调了肿瘤特异性效应细胞的功能，而1在8细胞上的表达下调。目前，索拉非尼对细胞功能的影响尚不清楚。

贝伐珠单抗，一种直接靶向的人源化抗单克隆抗体，降低了肿瘤小鼠和转移性结直肠癌患者中treg的比例。这一现象与treg中i67表达的减少有关。在接受贝伐单抗治疗的患者中，nzni等人发现4、8和3淋巴细胞数量增加，而svris等人观察到循环细胞的增殖和细胞因子产生优于仅接受化疗的患者。此外，抗在荷瘤小鼠中降低了瘤内8细胞上1的表达，并限制了与衰竭相关的抑制性检查点的共同表达。最近，一项对非小细胞肺癌患者进行的研究显示，贝伐单抗加入基于顺铂和口服依托泊苷的化疗双联疗法，可降低血浆水平，改善细胞毒性淋巴细胞反应，同时恢复功能。

抗血管生成对免疫细胞的间接影响

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