779.对立 (3-2)

在罕见的突变中，719替换是仅次于外显子20插入的较常见的突变之一，约占所有突变的153。719突变可以作为独立的突变出现，也可以作为复杂的突变与其他点突变结合出现。

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在一项规模最大的临床研究中，hiu等人重点研究了不常见的突变。评估了吉非替尼和厄洛替尼在78例单一719突变患者中的疗效，并与常见的x19el和858突变进行了比较。719单突变患者对i治疗敏感368，疾病控制率724，n7，但与858突变或x19el相比，其敏感性明显降低。这些发现伴随着较差的患者预后，719患者的中位为63个月，而858和x19el患者的中位为1013个月。与临床前研究一致，第二代i已被证明在719患者中比第一代抑制剂更有效。在nertinib的早期期临床试验中，尽管突变肺癌的总体结果令人失望，但4名携带罕见突变719的患者中有3名对nertinib有部分反应，而第4名患者在40周内病情稳定。然而，在这项试验中观察到了奈拉替尼严重的剂量限制毒性，这阻碍了对突变的非小细胞肺癌的进一步研究。719突变也被证明对第二代iftinib有反应。对来自2、3和6试验的32名患者进行的事后分析显示，ftinib对罕见的突变肺癌具有临床活性。在8名携带单一719突变和6名携带复杂719突变的患者中，阿法替尼治疗导致778的和138个月的，这导致在2018年1月扩大了阿法替尼的适应症，将携带719突变的非小细胞肺癌患者包括在内。最近的一项期试验表明，第三代抑制剂siertinib在该患者群体中也可能具有临床活性，据报道，在19名携带179突变的患者中有526的。然而，还需要进一步的试验来确定奥西替尼与阿法替尼治疗相比是否能提供显著的生存益处。

据报道，在非小细胞肺癌中，低发病率的外显子19插入约占外显子19异常的2，占所有突变的1。外显子19插入的特征是18个碱基对的插入，导致增加了6个氨基酸序列，在大多数情况下，该序列始于基因的744或745密码子。虽然插入的氨基酸序列是不同的，但的4个氨基酸序列与所有已报道的第19外显子插入序列是相同的。

尽管外显子19插入突变的确切序列存在细微差别，但对3结构有两个保守的影响：将6个残基序列添加到连接3链和螺旋的环中，以及中3链的最后2个残基746和747的改变。由于该环在的结构中是灵活的，所以插入6残基序列可能具有很好的耐受性。插入6残基序列后，氨基酸的移动改变了746残基的同一性，也可能没有什么结构影响，

因为它暴露在激酶的表面。相比之下，747残基参与了一个重要的疏水核心，稳定了激酶结构域的非活性形式。e等人报告了11例含有第19外显子插入的患者，在每个患者中，插入的共同影响是中747位亮氨酸残基的同一性被改变为该位置的脯氨酸残基。据预测，747不利于这种疏水核心的形成，从而导致的结构性激活这一机制类似于858替代的机制，858替代位于疏水核心中与747紧邻的位置。为了评估外显子19插入突变对i的敏感性，他们在3细胞中表达2种不同的外显子19插入片段。剂量反应实验表明，与表达x19el的3s相比，这些外显子19的插入对吉非替尼和阿法替尼的敏感性相似。表达外显子19插入的33细胞的esternblt分析显示，吉非替尼或阿法替尼处理后磷酸化缺失，与x19el表达细胞中观察到的情况相似。

这一数据导致作者得出结论，外显子19插入突变是i敏感的，并建议携带这些突变的患者应该接受i治疗。

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