779.对立 (3-3)

表3总结了评估外显子20罕见突变的非小细胞肺癌患者的i的临床试验。临床研究显示，在这组支持临床前观察的不同类型的突变中，不同类型的外显子20插入的i敏感性有显著差异。大多数携带外显子20插入的患者对第一代和第二代i具有耐药性，报告的应答率在027之间。然而，正如体外药物结合的结构数据和动力学分析所预测的那样，发生在编码螺旋的基因部分的插入，而不是发生在紧随其后的环内的插入，是规则的例外。多份报告显示，携带763764ins插入的患者对厄洛替尼有部分反应，这种插入对第一代i的敏感性与经典突变相似。虽然目前获得许可的i还没有显示出对其他外显子20插入的患者有任何显著的益处，但新兴的i包括、788和trlxtinib正在临床开发中，对这一亚群的患者具有很好的活性。我们其他地方的实验室最近对这些药物的更多细节进行了深入的审查。

虽然768突变可以单独发生，但更常见的情况是，768与中的其他点突变共存，形成复杂的突变，这可能会混淆对临床数据的解释。例如，在对768突变患者的多个案例研究中，报告了对第一代i反应的巨大差异，从无反应和进行性疾病到良好的部分反应和中等敏感性。eventks等人强调了反应耐久性的异质性。报道了9例768单独突变或768719或768858复合突变的患者的330个月的无症状生存时间。这些突变的低频率和共同出现的点突变的变异对剖析临床数据中这些不一致的原因是一个巨大的挑战。有趣的是，hiu等人观察到与单一768点突变相比，768719复合突变对第一代i治疗更敏感，768复合突变的为50，单一768突变的为33。临床前数据表明，第二代抑制剂ftinib可能比第一代抑制剂对768突变更有效。在2、3和6试验的后期分析中，第二代iftinib在8名768突变患者中获得了100的和147个月的中位，导致批准该药用于768突变的患者。图片

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分子动力学模拟表明，861通过在螺旋的末端附近形成新的氢键来稳定活性的n构象。在3模型系统中对861的研究表明，与768突变相似，与858相比，861对第一代i具有耐药性，但与768不同的是，861对阿法替尼和奥西替尼治疗都敏感。这与蛋白质印迹分析显示，表达861的细胞经erltini

b处理后，磷酸化得以保留，但经10n的ftinib或100n的siertinib处理后，磷酸化消失。含有内源性861突变的食管癌细胞系270也显示出与3模型系统相似的结果。这些数据表明，第二代和第三代抑制剂都可能有效地靶向861突变。

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当在小鼠成纤维细胞系6和3细胞中表达时，与相比，显示出高水平的组成性受体磷酸化。等人还发现，1235细胞，一种含有内源性的人胶质母细胞瘤细胞系，在有血清和无血清的情况下，显示出高水平的组成性磷酸化。计算模型显示能够形成分子内叶到叶的不对称二聚体，从而导致受体的结构性激活。为了评估对当前可用的i的敏感性，等人用厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼处理表达的3细胞。他们发现对阿法替尼最敏感。他们还表明，在i处理后，下游信号节点的磷酸化减少，在6和1235细胞中观察到类似的结果，表明信号对依赖的细胞存活很重要。

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