780.混乱 (3-1)

临床数据

已经在没有任何额外突变的患者中被报道，这支持了临床前的证据，即仅激酶结构域的复制就可以作为非小细胞肺癌的致癌驱动因素。尽管这种罕见突变事件的临床数据有限，但迄今报道的证据表明，对靶向i具有敏感性。在ik等人提交的一份病例报告中，一名携带的肺癌患者对吉非替尼二线治疗6年直到疾病进展表现出持久的部分反应。在短期化疗和培美曲塞之后，这位患者再次使用厄洛替尼作为第四线治疗导致肿瘤反应又持续了3年。在另外一例报道中，他们确诊了一名患有的非小细胞肺癌患者，该患者在2个周期的阿法替尼治疗后出现部分反应。经过7个周期的阿法替尼治疗后，获得性耐药发生，并检测到的扩增这暗示通过扩增增加癌基因剂量是对阿法替尼治疗耐药的机制之一。在这项最大规模的多中心研究中，主要关注对靶向治疗的临床结果，ng等人回顾了10，759名接受治疗的东亚非小细胞肺癌患者，共确定了13名阳性患者，其中5名患者接受了靶向治疗。5名患者中有2名对包括吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼在内的i治疗无效，并经历了疾病进展，短于3个月。其余3名患者要么对i有部分反应，至少4个月内病情进展尚未达到，要么病情稳定了11个月。总而言之，这些研究表明，尽管患者的反应存在一定的异质性，突变是i的靶点。此外，在i治疗后肿瘤标本的活检组织中，报告了790突变和扩增，这表明与经典突变对靶向治疗的耐药机制相同。

图片复合突变

临床前数据

hsk等人对一组样本进行外显子测序。报道719突变中，90以上的突变以复杂突变的形式存在。此外，他们报告说，宇宙数据库中超过75的709突变也以复杂突变的形式存在。rpletigitl结果显示，所有复合突变均存在于顺式等位基因中。hsk等人描述了在33和3细胞模型中，858、719、719或x19el单独或联合反式或顺式表达一组罕见突变。他们发现，在顺式基因中表达复杂突变的33细胞比在反式基因中表达单一突变或复杂突变的33细胞形成更多的病灶。结合dd数据，这一发现表明，复杂突变的转化潜力比罕见的突变单独突变的转化潜力更高。用高通量筛查评估单个和复杂的突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼的反应。在高通量筛查中，表达不同突变的3细胞被唯一的条形码编码并汇集在一起，条形码的检测使用深度测序来估计相对细胞数量。对于吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗，每个复合突变的50值介于每个相应的单个突变之间。例如，吉非替尼单独处理858的50值低于858709的50值，但复合突变比单一的709罕见突变对药物治疗更敏感。有趣的是，在不可逆的第二代iftinib中没有观察到这些差异，这种药物在所有测试的单个和复杂的突变中，在类似水平上有效地抑制了细胞活性。

临床数据

复合体突变包括广泛的不同突变组合，因此，预计会有广泛的患者对i的反应。然而，除了已知的耐药突变，如790，复杂的突变与单一的罕见突变相比，对i的反应产生了更有利的患者结果。特别是，罕见的突变与经典的858或x19el突变共存可能是i敏感性的强烈指标。ek等人报道称，i治疗后，复杂的经典和罕见突变组合的中位为74个月，复杂的罕见和罕见突变组合的中位为51个月。在这两个病例中，与单个罕见外显子18点突变或外显子20插入的患者组相比，中位明显延长。这支持临床前数据，表明复杂的突变比单一的罕见突变对i更敏感。

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